病例讨论之罕见病（十三）

以糖尿病为主诉入院的Werner综合征

1例并文献复习

1病例报告

患者，男，36岁，以“发现血糖升高7个月”为主诉入院，缘于入院前7个月检查发现空腹静脉血糖6.9mmol/L，无口干、多饮、多尿，无多食、消瘦，未进一步诊治，未监测血糖。入院前2个月因“脑梗死”于外院查空腹静脉血糖6.36mmol/L，糖化血红蛋白6.8%，行OGTT试验：空腹静脉血糖6.01mmol/L，2小时静脉血糖18.78mmol/L，空腹C肽：2.53ng/ml，2小时C肽：3.81ng/ml，空腹胰岛素：19.6uu/ml，2小时胰岛素：28.1uu/ml，诊断为“2型糖尿病”，予“阿卡波糖”降糖，血糖控制于4.7~6.8mmol/L，为进一步诊治就诊我院。发病以来，精神、食欲、睡眠尚可，大小便正常，体重2个月内降低7kg。7年前因“双眼白内障”于外院行“双眼人工晶体植入术”。3年前因“左足胼胝、右足鸡眼”反复就诊于外院行“冷冻、红光治疗、疱液抽取术”，未见明显好转。2个月前因“急性脑梗塞（右侧基底节、半卵圆区）”就诊于“医院”，脱水降颅压、清除脑自由基、营养神经等治疗后好转。2个月前住院期间发现有“高血压病”、“高血压性心脏病”、“高甘油三酯血症”、“甲状腺功能减退症”、“脑膜瘤待排（顶部大脑廉旁）”、“脑萎缩”、“多发腔隙性脑梗塞”、“轻度脑动脉粥样硬化性改变”、“乙肝表面病毒携带”，并对症治疗。足月顺产，出生时无产伤、窒息史。30岁结婚，夫妻不和睦，30岁离婚，未再婚，未育。父母健在，父母近亲结婚，父亲身高cm，母亲身高cm，1兄，1弟，兄长健在，弟弟“乙肝病毒携带者”，姑姑有“脑卒中”病史，已故。

体格检查：体温36.6℃；脉搏50次／分；呼吸20次／分；血压／70mmHg；身高cm；体重42kg；上部量81cm；下部量72cm；腰围66.0cm；指间距cm；BMI17.94kg/m2。神志清楚，智力正常(蒙特利尔认知评估量表得分28分),声音高调,面容衰老，散在白发，皮肤颜色较深，四肢皮肤变薄，皮下脂肪萎缩，皮肤粗糙。双侧甲状腺未及肿大。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。周围血管征阴性。腹壁柔软，全腹无压痛、反跳痛，未触及包块，肝、脾脏肋下未触及，肠鸣音4次/分。外生殖器：阴茎长约7.5cm，周径约8.5cm，双侧睾丸体积约10ml。四肢纤细，双手掌及双足底多处脱屑、角质化，双侧杵状指、扁平足。双足外侧中部各有一结节，质硬，右足结节大小约2cm*1cm，无破溃，左足结节大小约2cm*2cm，伴有皮肤破溃、触痛。右侧足背动脉搏动尚可，左侧足背动脉搏动欠佳。右侧鼻唇沟稍浅，咽反射较差，左侧指鼻试验欠稳准。四肢肌张力、肌力正常对称，腹壁反射存在，四肢腱反射正常对称，病理征、脑膜刺激征未引出。

辅助检查：血常规、尿常规、粪便常规、生化、Dic+血凝、NT-ProBNP、肌钙蛋白I、免疫球蛋白G、C-反应蛋白、血沉、自身抗体全套、ANCA正常。乙肝两对半：乙肝表面抗体（+），乙肝核心抗体（+），余正常。戊肝抗体IgM(+)，戊肝抗体IgG(+)。甲肝抗体IgM阴性。自身免疫肝病全套正常。糖化血红蛋白5.8%（正常范围4.0%~6.5%）。胰岛素(空腹)In7.18mU/L（2.6~24.9），C-肽(空腹)2.03μg/L（1.1~4.4）。糖尿病自身抗体阴性。性激素FSH5.44IU/L（1.27~19.26），LH1.80IU/L（1.25~8.62），PRL7.10ng/ml（2.64~13.13），雌二醇E.00pg/ml（20~47），睾酮T7.28nmol/L（6.07~27.24），硫酸脱氢表雄酮.10μg/dL（~）。甲功：TSH2.73mIU/L（0.27~4.20），FT34.40pmol/L（3.1~6.8），FT.69pmol/L（12.0~22.0）。促肾上腺皮质激素17.12pg/ml（7.2~63.6），皮质醇-8Am..90nmol/L（~），-4Pm..80nmol/L（≤，24小时尿皮质醇21.97nmol/24h（58.0~.0）。24小时尿香草苦杏仁酸33.59μmol/24h（9.7~68.6）。醛固酮/肾素：卧位5.8立位3.2。骨质疏松五项：β-胶原特殊序列0.ng/ml（0.00~0.），余正常。心电图：1心动过缓伴不齐；2左心室综合高电压。甲状腺彩超：1甲状腺体积小，甲减？；2甲状腺右侧叶多发小结节。双下肢动脉彩超：双下肢动脉内中膜增厚内膜下广泛钙化斑形成，左侧足背动脉流速减低。心脏彩超：室间隔增厚、左室舒张功能减低。全腹彩超：1餐后胆囊；2右肾小结晶；3前列腺增大伴结石；4肝、胰腺及腹膜后所见部分、脾、左肾、双输尿管、膀胱未见明显占位性病变；5腹主动脉所见部分未见明显异常。头颅MRI+MRA（医院）：①右侧基底节、半卵圆区急性脑梗塞；②多发腔隙性脑梗塞，部分变性、软化，脑萎缩改变；③轻度脑动脉粥样硬化性改变；④顶部大脑廉旁异常信号兆（脑膜瘤待排）。基因检测证实Werner综合征。

2Werner综合征的临床研究

Werner综合征（Wernersyndrome，WS）是一种典型的早老综合征，是编码DNA解旋酶RecQ家族成员的WRN基因无效突变而导致的常染色体隐性遗传疾病，以早衰为主要特点的多种临床表现。发病率极低。目前尚无有效治疗方案。

发病率：WS是一种罕见的疾病，最初是由德国医学生OttoWerner描述的。目前为止，全球共有多例Werner综合征报道，发病率约1/万~1/0万，日本的发病率最高，约为1/10万，与近亲结婚关系紧密。在中国知网检索“Werner综合征”，至6年10月份为止，中国人WS病例报道仅有13例，其中11例是临床诊断，2例是分子诊断。

临床表现：WS临床以过早衰老为主要特点，主要表现在结缔组织系统、内分泌代谢系统、神经系统、免疫系统，并且症状出现具有一定的顺序。青春期-成年期起病，此前发育普遍正常，首发症状往往是生长高峰的缺乏，成年后身材矮小。20~30岁，绝大多数患者行双眼白内障手术。30岁之前，开始表现为衰老外貌，包括皮肤萎缩、皮下脂肪丢失、头发灰白及脱发。40~50岁，出现一系列老龄相关性疾病，如2型糖尿病、骨质疏松症、性功能减退症、动脉粥样硬化症及恶性肿瘤。诊断性病征是跟腱或者肘部无痛性深溃疡，其与广泛皮下钙化相关，并常导致下肢或者足截肢。常伴随的症状有高调声嘶、“小鸟样”面容，纤细四肢、向心性肥胖、扁平足等。WS患者平均寿命54岁，最常见的死因是恶性肿瘤、心肌梗死。

诊断标准：当前比较认可的WS诊断标准有以下两种，分别由Werner国际注册网站、日本注册网提供的标准。Werner国际注册网站提供的诊断标准：1）主要症状及体征（10岁起病）：①双眼白内障；②特征性皮肤改变（皮肤变紧、皮肤萎缩、色素改变、溃疡、角化过度、局部皮下萎缩）；③身材矮小；④父母近亲婚配(3代以内表亲)或受累同胞；⑤白发早现和（或）发稀；2）次要症状及体征：①糖尿病；②性腺功能减退（第二性征缺乏、生育能力减退、睾丸或卵巢萎缩）；③远端指（趾）骨骨硬化；④软组织钙化；⑤早发动脉粥样硬化(如心肌梗死)；⑥间质肿瘤，罕见的恶性肿瘤或多发恶性肿瘤；⑦声音改变(声嘶，高调)；⑧扁平足。确诊标准：所有主要症状及体征+两个次要症状及体征；拟诊标准：前3个主要症状及体征+任意2个次要症状及体征；疑诊标准：白内障或皮肤改变+任意4个次要症状及体征；排除标准：症状及体征在青春期出现（除了身材矮小）。日本注册网提供的诊断标准：1）主要症状及体征（起病年龄10-40岁）：①头发早衰样改变（白发、秃头等）；②双眼白内障；③皮肤改变，难治性皮肤溃疡（皮肤萎缩、皮肤变紧、鸡眼、胼胝）；④软组织钙化（跟腱等）；⑤“小鸟样”面容；⑥声音异常（声嘶，高调）；2）次要症状及体征：①血糖、血脂代谢异常；②骨骼变形和异常（如骨质疏松）；③恶性肿瘤（非上皮性肿瘤、甲状腺癌等）；④父母近亲结婚；⑤早发动脉粥样硬化（心绞痛、心肌梗死）；⑥性腺功能减退；⑦身材矮小，体重轻；3）基因检测：①附加条件：无智能障碍，认知功能与年龄相匹配；②确诊标准：存在所有症状及体征或基因突变+至少3条主要症状及体征；③疑诊标准：2条以上主要症状及体征或1-2条主要症状体征+次要症状及体征。

发病机制：Werner综合征是WRN基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病。WRN基因定位于8号染色体（8p12），全长kb，包括35个外显子，CDNA编码个氨基酸，组成多功能核酸蛋白质（WRN蛋白），WRN蛋白RecQ家族成员，同时具有核酸外切酶和解旋酶功能。过去数十年的生化及细胞生物学的研究证明，WRN蛋白不仅可以修复端粒，还参与多种DNA代谢过程，包括修复、重组、复制及转录。迄今为止共发现有83种不同的基因突变，包括8种已在Werner国际注册注册网及或日本登记处确认的新突变，但未有文献发表，另外75种均有文献报道。突变包括29种片段插入或缺失，23种剪接突变，23种无义突变，3种基因重组，5种错义。日本人群最常见的突变类型是c.-1GC，而非日本人群最常见的突变类型是c.CT。WRN基因突变导致的WS临床综合征的具体机制尚未阐明。有学者认为，大多数突变的WRN基因产生截短蛋白，引起蛋白稳定性下降、解旋酶活性改变、解旋酶活性消失等。新发现非典型Werner基因位点说明基因组不稳定性是生物学上老化的主要机制。基于这些生物学意义，WS和相关早衰综合征的基因治疗正在研发中。

治疗方法：目前WS尚无治愈方法，临床上主要是对症治疗、预防并发症、监测常见于WS的获得性疾病。几种新治疗方法正在开发，这些方法可能直接影响WS疾病的预后，包括mTOR抑制剂、p38促分裂原活化蛋白激酶选择性抑制剂、虾青素、人类诱导多能细胞（HIPSCS）等。

3本例患者的诊疗

本例患者主要特点：1）面容衰老，散在白发；2）双眼白内障；3）四肢皮肤变薄，皮下脂肪萎缩，左足胼胝、右足鸡眼，反复治疗无好转；4）声音高调；5）2型糖尿病、高甘油三酯血症、高血压病、甲状腺功能减退症；6）顶部大脑廉旁脑膜瘤可能；7）父母近亲结婚；8）多发动脉粥样硬化、急性脑梗塞；9）夫妻关系不和睦；10）身材矮小，体重轻；11）扁平足；12）基因突变：34号外显子c.TC，Cys7Arg位点的突变与缺血性心血管疾病有关，该位点突变患者的缺血性卒中风险较普通人群高；7号外显子c._delTATT，纯合缺失，未找到相关文献报道；4个内含子突变纯合突变，未明确突变意义。根据日本注册网提供的确诊标准，患者满足：1基因突变：34号外显子，c.TC，Cys7Arg，纯合突变；2三条主要症状及体征：1头发早衰样改变（白发）；2双眼白内障；3皮肤改变，难治性皮肤溃疡（皮肤萎缩、皮肤变紧、鸡眼、胼胝），故可确定诊断。

Werner综合征主要与表现为早老的疾病相鉴别。1肢端早老症：此病表现为肢端提早出现衰老外貌，表现为皮肤及皮下组织萎缩，伴有斑点状色素沉着的。较少累及面部、躯干。多见于女孩，出生或出生不久后发病。2Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）：HGPS也是一种罕见早老症，属于核纤层蛋白病，因HMNA或ZMPSTE24基因突变导致核层纤蛋白受影响。有不同表现型，如心肌病型、脂肪代谢障碍型、肌肉萎缩症型等。幼年起病，出生时可正常，1岁内出现生长迟缓，皮下脂肪丢失，硬皮样皮肤，具有特征性的面貌，额隆起、无耳垂、突眼、薄唇、小颌畸形。大部分患者在青少年时期死于心脑血管疾病。3Mandibulo-acraldysplasia(MAD)：亦是一种早老症，类似表现为面容早衰、秃头、手脚皮肤萎缩、身材矮小，特征性表现为下颌骨发育不全、肢端溶骨症、颅缝闭合延迟、锁骨发育不全、关节僵硬等。

入院后主要是针对脑梗死、高血糖、高血压、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退、足胼胝及足鸡眼等对症治疗。

作者简介

杜晓娟：在读硕士生。

温俊平：毕业于上海交通大医院，获博士学位，主任医师，副教授，福建医科大学硕导，3年赴哈佛大学医学院任访问学者1年，医院内分泌研究室副主任，入选福建省百千万人才和卫生系统学术技术带头人后备人选，获福建省运盛青年科技奖和福建省青年科技奖，现任国家自然科学基金评审专家，中华医学会内分泌分会性腺组委员，福建省医学会内分泌学分会委员，福建省中西医结合学会糖尿病学分会常委，以第一完成人获全国首届妇幼健康科技奖和福建省科学技术奖二等奖。主持国家自然科学基金多项。

陈刚：福建省百千万工程领军人才；福建省卫生系统有突出贡献中青年专家，福建省杰出青年基金获得者；医院内分泌科主任医师；福建医科大学教授、博导；哈佛大学Joslin糖尿病中心博士后；中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员；美国糖尿病学会会员，美国内分泌学会会员，美国甲状腺学会会员，美国骨矿盐研究会会员；通过美国内分泌学会内分泌专科医生考试并获证书；担任人民卫生出版社教材《内分泌内科学》和《临床诊断学英文版》编委；获中华医学科技奖三等奖1项。担任JCEM和DiabetesCare审稿专家，《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》编委。