澎湃新闻综合报道

马兜铃酸被世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构列入I类致癌物质，“马兜铃酸是否致肝癌”也一度引发争论，最近一项研究又把这个话题推向公众视野。

动物实验证实

马兜铃酸致癌？

7月20日，肝病领域国际权威期刊《肝脏病学》（Hepatology）在线发表了上海医院韩泽广团队最新研究成果TheMutationalFeaturesofAristolochicAcid–InducedMouseandHumanLiverCancers。韩泽广团队在此前研究的基础上，进一步深层揭示了马兜铃酸暴露可以导致肝癌的发生，是人类肝癌的主要危险因素之一。

早在年，韩泽广团队曾对国内肝癌样本进行全外显子组测序，首次发现肝癌存在特征性DNA碱基AT颠换，提出植物药中马兜铃酸可能导致肝癌的观点。随后，新加坡科研团队在更多的亚洲肝癌样本，尤其台湾的肝癌样本中也发现这种特征性DNA碱基AT颠换，强烈支持中药中马兜铃酸可能导致肝癌。

不过，上述这些研究只是从基因组突变指纹和统计学分析方面支持马兜铃酸导致肝癌的观点，但缺乏直接的证据表明马兜铃酸导致肝癌。

为证明马兜铃酸能够导致肝癌，韩泽广团队从年开始研究马兜铃酸是否能导致小鼠肝癌。研究发现，单独使用马兜铃酸即可引起小鼠肝癌，呈现剂量依赖性即马兜铃酸剂量越大，引起肝癌的时间越短，并且肿瘤越大。如果与肝损伤药物四氯化碳（CCL4）合用，则更快引起肝癌发生。

研究团队还进一步分析了人肝癌与马兜铃酸暴露的关系。通过分析公共数据库或已发表的不同癌症类型的基因组测序数据发现，在不同肿瘤类型中，肝癌受马兜铃酸影响最大，尤其是中国人的肝癌患者。

在随机检测的62例患者样本中，16例（26%）存在马兜铃酸与DNA形成的加合物，明确肝癌患者有马兜铃酸暴露。值得注意的是，与马兜铃酸引起的小鼠肝癌不同，马兜铃酸暴露在人类肝癌可以引起多个基因突变，尤其特异性地引起TP53和JAK1一些位点突变。

含马兜铃酸的

中药有哪些

马兜铃酸是一种有机酸类化合物，广泛存在于马兜铃属及细辛属等马兜铃科植物中。

传统中医理论认为，马兜铃属的中草药具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。含马兜铃酸的中草药和中成药曾用于治疗风湿、痛风、伤口化脓等多种病症，并广泛应用在减肥和减轻女性经期症状上。

医学知识分享网站“丁香园”的一篇文章提醒，包含马兜铃酸的中药材有关木通、广防己、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木香、管南香、三管筒、朱砂莲、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、假大薯等。

然而，现代医学发现马兜铃酸会损害肾脏，甚至将其毒性直指“致癌”。据新华网年报道，中药中的马兜铃酸曾多次引起巨大争论，上世纪90年代，比利时科学家发现，含有马兜铃酸的草药减肥药导致女性肾损害，被称为“中草药肾病”；年发生的“龙胆泻肝丸事件”则直指中药中的关木通成分含马兜铃酸导致肾病。

而马兜铃酸与癌症尤其是肝癌发生的关系也从未停止争议。新华社在年的另一篇报道中指出，二十世纪九十年代，研究者发现马兜铃酸能够引起马兜铃酸肾病，继而可能引起尿路上皮癌。年，世界卫生组织国际癌症研究机构将马兜铃酸列为一种潜在的致癌物质，年将其列入I类致癌物质。

国家食品药品监督管理总局曾在年10月底专门作出回应，马兜铃酸与肝癌的直接相关性尚无直接有力数据支撑，但马兜铃酸具有明显肾毒性，可造成肾小管功能受损，甚至存在引发肾癌的风险。鉴于此，我国自年以来采取一系列风险控制措施，马兜铃酸肾损害病例数量已大幅下降，未收到直接引发肾癌报告。

但食药监总局同时提醒患者，药品要严格按照医生处方和医嘱使用，注意含马兜铃属药品的肾毒性、致癌性风险。任何药品都不能大剂量、长时间服用。

是药三分毒

警惕药物性肝损伤

“我们要客观看待中草药导致肝损伤问题，不能因此就把中医一棍子打死，也不能回避存在的问题。”医院消化内科茅益民教授曾在接受澎湃新闻记者采访时指出，肝癌的发生是多种因素造成的，马兜铃酸诱发基因突变只是因素之一。

俗语说“是药三分毒”，不论是西药还是中草药，都可能增加肝脏代谢负担，甚至引起肝脏毒性。茅益民表示，“对于含有马兜铃酸的药物要非常谨慎，对于药物肝损伤的问题不容忽视。”

他认为，药物引起的肝损伤是不明原因肝损伤的最常见原因之一，严重时可导致急性肝功能衰竭，甚至死亡。药物性肝损伤的临床症状常常缺乏特异性，一旦出现无其他原因可解释的疲劳、乏力、恶心、呕吐、皮肤巩膜黄染等，需当心是肝损伤的信号。

药物性肝损伤的严重程度也不一，轻者仅为轻微的肝酶水平轻度异常，重者可出现严重肝功能受损，甚至急性肝功能衰竭，导致死亡或需接受肝移植。尤其对慢性的患者，有时患者自觉的症状可能并不明显或严重，但临床上已有肝损伤证据或被发现时已经发展到非常严重的程度。

哪些药物

可能导致肝损伤

茅益民说，目前临床上已经证实了，一些药物容易引起肝损伤，在服用时需要格外注意。

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非甾体类消炎镇痛药（如阿司匹林）、抗生素（如红霉素）等是欧美国家引起肝损伤最常见的药物。抗结核药（如异烟肼）、抗肿瘤药（如环磷酰胺）、神经系统疾病治疗药物（如卡马西平）、精神系统疾病治疗药物（如奥氮平）、心脑血管治疗药物（如胺碘酮、氯吡格雷）、代谢性疾病治疗药物（噻唑烷二酮类药物）、抗真菌类药（如酮康唑）、免疫抑制剂、激素类药（包括口服避孕药）等都是目前已知的、引起肝损伤发生率较高的药物。

因此，在应用这些药物时要注意监测，以早期发现肝损伤的信号，采取适当措施避免肝损伤或更严重肝损伤的发生。

很多人认为，“多用几种药，疾病好得快。”这是一个很大的误区。茅教授提醒，在中国药物引起的肝损伤中，40％的病人都是服用两种以上的药物。有些药物单独服用，对肝脏的危害不大，但同时服用，可能会带来严重的后果，因为药物之间可能发生相互作用。

这样的致命组合也可同时存在于酒精与药物、咖啡因/茶碱与药物中。因此，吃药的时候最好不要喝酒，饮酒后至少要等“酒散了”再考虑服药。

茅益民说，中药导致的肝损伤也不容忽视，占到至少20-30%。调查发现，爱用中药的华南和西南地区，药物性肝损伤的诊断率比其他地区更高。

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目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苍术、天花粉、桑寄生、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、蓖麻子、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、防己、土荆芥、朱砂、斑蝥、穿山甲、乌头等。

茅教授分析，中草药本身成分非常复杂，有些成分本身可能就有肝脏毒性。考虑到中草药各成分间、配伍的各种药之间的相互作用尚不明确，中药材在种植、运输、储存过程中存在农药、重金属污染等问题，而且，许多中药的制作工艺也相对落后，这些都将增加药物性肝损伤的发生风险。因此，在服用中草药尤其是长期、频繁服用时，应密切监测其对肝脏的影响。

如何避免

药物性肝损伤

虽说“是药三分毒”，但是有病时又不得不用药。如何有效预防药物性肝损伤呢？茅益民说：“要整体权衡用药的获益和临床风险，如果获益很大，又不是高危人群，那么可以用药。如果获益小于风险，则要谨慎用药。”

首先，治疗原发疾病时，应在有经验的医生或临床药师的指导下用药，严格按照说明书要求剂量用药；除非必须，尽可能避免同时使用多种药物；与医生沟通，尽可能避免使用具有肝脏毒性的药物，若必须服用有肝毒性的治疗药物，需定期监测肝功能。

在用药过程中，一旦出现非特异性症状，如乏力、纳差、黄疸等，需及时与医生沟通；一旦出现肝损伤，应同时去专业的肝病科医生处就诊，寻求最佳治疗方案。

与健康成人相比，儿童的肝脏尚未发育完善，老年人的肝脏代谢功能下降，因此这两类人群更易发生药物性肝损伤。糖尿病患者，对某些药物而言也更容易受到药物性肝损伤的影响。

此外，流行病学调查还显示，肥胖、过敏体质者、酗酒、肾功能不全者也更容易发生药物性肝损伤。因此，这类人群在接受药物治疗时需要格外注意。

文章所涉药方、疗法及防治观点均为医生个人意见，患者勿盲目使用，须及时就医。

澎湃新闻出品责任编辑：陈玉坤

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