编者按

为了倡导科学严谨的学风和勇攀科学高峰的精神，鼓励研究生刻苦学习、大胆创新，全面提高研究生培养质量，北京大学每年评选一百篇优秀博士学位论文，表彰论文作者及其指导教师，介绍学术成果展示学生风采。

作者

简介

冯程，女，北京大学医学部第一临床医学院皮肤病与性病学专业，指导教师为杨勇教授。博士学位论文题目为《遗传性大疱性表皮松解症新致病基因的鉴定及发病机理研究》。在攻读博士期间，认真钻研，筛选发现了大疱性表皮松解症的新致病基因KLHL24，并完整阐述了全新的致病机制，极具创新性，为角蛋白的代谢调节以及泛素化通路在皮肤中的重要作用和致病机制带来全新的认识，该论文以论著形式发表于NatureGenetics（IF：31.）。

论文简介

遗传性大疱性表皮松解症（EB）是一组具有较强临床表现异质性和遗传异质性的遗传性皮肤病。EB患者从出生开始皮肤就如同蝴蝶翅膀一般脆弱，被称为“蝴蝶宝贝”，这些宝贝们每天生活在皮肤损伤的剧痛中，因此EB是公认的人类罕见病中最痛苦的疾病之一。尽管关于EB的研究已经进行了多年，也已发现了18个致病基因，但临床上仍有一小部分EB患者的致病基因仍未明确。探明这些患者的致病基因有助于明确EB发病机制，也能为产前诊断和靶向基因治疗的研发提供依据。

该研究在5例EB患者中发现了一个全新的EB致病基因，为编码泛素化连接酶复合体接头蛋白的KLHL24基因，且致病突变均为起始密码子突变，而起始密码子突变导致编码出丢失前28个氨基酸的截短蛋白。这种KLHL24截短蛋白因为自身泛素化及蛋白降解受到抑制而变得稳定，蛋白量显著地增高。进一步的研究发现皮肤中的角蛋白14是KLHL24的一个泛素化底物，过量的KLHL24导致角蛋白14发生过度泛素化和降解。与正常人相比，这类EB患者的皮肤中角蛋白14的水平大大降低，直接导致皮肤不能抵抗机械性损伤，表现为轻微摩擦后水疱的形成甚至表皮的缺失。简单来说，这类EB患者本身生产的皮肤结构蛋白是没有问题的，但是有一个工作积极性过高的“杀手”将它们都“杀死”了。

在此之前，人们并不知道角蛋白降解的途径，更不清楚如何调节角蛋白的降解，此研究揭示了这种全新的机制，更大的意义在于对于调节其他蛋白特别是角蛋白降解的启示。目前针对泛素化系统设计的靶向药物的基础和临床研究层出不穷，例如已经进入临床应用的白血病治疗药物bortezomib和carfilzomib。将来也许可以通过激活蛋白泛素化和降解系统，促进异常结构蛋白的降解，让正常结构蛋白发挥功能，从而治疗结构蛋白缺陷的相关皮肤常见疾病。

导师评语

该生的学位论文选题来源于临床工作中的实际问题，探索遗传性大疱性表皮松解症新致病基因和致病机制对于揭示这一重症遗传病的发病机理十分重要，临床意义很大。而针对皮肤结构蛋白的调控机制的阐明对于皮肤生理和病理功能的研究具有很重要的提示。该生的科研思路清晰，实验技术掌握牢固。该论文在国际上首次发现遗传性大疱性表皮松解症的第19个致病基因KLHL24，并且进行了深入的机制研究，展示了一系列的创造性成果和新发现。

编辑/张琪