疾病概述
营养不良型大疱性表皮松解症（EBD）是一种罕见的遗传性水疱性疾病，有常染色体显性和常染色体隐性两种遗传方式，总患病率估计为每百万名新生儿8-10例，男女比例相同。该病临床表现为皮肤或黏膜脆性增加，轻微外伤即可引起水疱、大疱，愈后留有萎缩性瘢痕。基因连锁研究表明编码Ⅶ型胶原的基因COL7A1突变影响Ⅶ型胶原三螺旋结构的稳定，阻碍蛋白分子的分泌并促使蛋白降解，导致锚状纤维的组成和功能异常，从而引起疾病发生。
免疫荧光标记结果：A.EBD患者皮肤细胞中缺乏VII胶原蛋白；B.EBD患者皮肤细胞中VII胶原蛋白减少；C.正常对照组（红色荧光为VII胶原蛋白的信号分布）
临床症状
EBD可分为两大类型：显性发育不良型和隐性发育不良型，两种类型在临床上的表现有差异性。
1）显性发育不良型：损害为松弛的大疱，棘层松解征阳性，愈后留下萎缩性瘢痕，常伴发粟粒疹，有色素障碍。身体和智力发育正常。毛发、牙齿常不累及。有时有鱼鳞病、毛周围角化症、多汗或厚甲等。
2）隐性发育不良型：损害除松弛的大水疱外，常有血疱，棘层松解征阳性，愈后留下萎缩性瘢痕和色素障碍，粘膜易受累。随侵犯部位不同，可有失音、吞咽困难、唇龈挛缩等表现。并有甲和牙齿发育不良，毛发脱落及侏儒、爪手、假性并指等畸形。有癌变倾向。
除了营养不良型的大疱性表皮松解症（EBD），EB还有其他两种类型，单纯EB和交界性EB，它们的差异主要表现为水疱在皮肤中的深度不同。单纯型的皮损最轻，营养不良型的皮损最重，交界性的比较罕见。
常染色体隐性EBD患者的手部皮肤观察：A.2.5岁患者；B.6.5岁患者；C.7.5岁患者
产前诊断
临床上营养不良型大疱性表皮松解症的患者可以通过临床观察和组织学检查来初步诊断，同时需要与其他类型的大疱性表皮松解症来进行甄别，因此借助基因检测的方法来确诊就非常有必要。为了规避生出类似的患儿，建议先证者通过基因确诊之后，先证者之母亲在怀孕早期取绒毛DNA（11-13周）或者羊水DNA（16-24周）做验证，结合验证的结果来酌情进行生育选择。本文主要跟大家分享一位确诊为常染色体隐性遗传的EBD男性患者以及基因检测结果用于指导产前诊断的案例。
案例分享
这个小男孩送检的时候刚满5周岁，但是实际上他幼小的心灵和身体已经承受皮肤起水疱和皮损之痛长达2年之久，他的父母带医院最终诊断为大疱性皮肤松解症，最终在我们康旭医学检验所通过基因检测确诊为常染色体隐性遗传大疱性表皮松解症，检出COL7A1基因发生复合杂合变异，第一个点c.CT为母源性的，ACMG评级为疑似致病；第二个点c.CT是父源性的，ACMG评级为致病。结合基因的变异方式、疾病的遗传方式、ACMG评级、临床症状符合这四点最终这个男孩完成了确诊。
为了生一个健康的宝宝，规避类似的悲剧再次出现，我们建议这个小男孩的妈妈在孕育第二胎的中期（16-24weeks）抽取羊水做位点验证，检测结果是可喜的，羊水DNA上COL7A1基因只携带了一个母源性的c.CT位点，因此理论上是个健康的宝宝。
检测结果：
在受检者COL7A1基因发现c.CT（编码区第号核苷酸由C变为T）的杂合核苷酸变异，该变异导致第号氨基酸由Arg变为Cys（p.ArgCys），为错义变异；c.CT（编码区第号核苷酸由C变为T）的杂合核苷酸变异，该变异导致编译第号氨基酸Arg的密码子变为终止密码子（p.ArgTer），从而使肽链合成提前终止，为无义变异。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。受检者上述变异分别遗传自其父母，其父母均只携带其中一个杂合变异。上述变异的致病性均已经有文献报道，参考文献分别为：DystrophicepidermolysisbullosainversawithCOL7A1mutationsandabsenceofGDA-J/F3protein.PubMed：；NovelandrecurrentCOL7A1mutationsinChileanpatientswithdystrophicepidermolysisbullosa.PubMed：（所参考数据库：HGMDPro及PubMed）。上述变异均不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：Genomes、dbSNP）
疾病症状：
常染色体隐性遗传营养不良型大疱性表皮松解症[常染色体隐性、营养不良引起的生长缓慢、角膜擦伤;眼睑溃疡;结膜炎;角膜瘢痕;白内障、口腔疱疹;舌粘连;小口畸形、牙釉质发育不全、食管起泡;食管狭窄;吞咽困难;肛门水疱;便秘、关节挛缩、手指融合;假并指（趾）;手套样畸形、手指融合;假并指（趾）;手套样畸形、营养不良型大疱表皮松解症;复发性发疱;腐蚀;皮肤脆性;严重萎缩性疤痕;粟粒疹;粘膜病变;可能出现白色丘疹样损害;某些区域先天性皮肤缺损、基底膜下微致密水平组织分离;真皮-表皮连接处数目锚定原纤维减少或缺失;锚原纤维营养不良;胶原蛋白VII染色减少、指甲营养不良;指甲萎缩;指甲缺失、秃头症、因营养不良导致贫血、鳞状细胞癌、出生时或婴儿期发病;另见显性DEB（），具有不太严重表型的一种等位基因病、由胶原VII型α-1基因突变引起]；
一代测序验证结果：
先证者之羊水验证结果：
治疗预后
大疱性表皮松解症由角蛋白突变所引起的一组遗传性皮肤病，目前无有效的治疗方案，应做好孕期检查及排查其最早可在妊娠10周时通过绒毛膜取样检查，或在16-24周时经腹壁羊膜穿刺术检查对严重的营养不良型大疱性表皮松解症，可通过直接突变分析或遗传连锁分析进行产前DNA诊断。
另外，对患者护理的基本原则是预防水疱、避免外伤、摩擦、受热，防止继发感染。皮肤外并发症风险较高的EB亚型患者需要监控这些并发症并在受损器官发生严重病变前做适当干预（药物、手术、牙科、营养、心理等）。另外生活在凉快的环境中并避免高温对一些患者是有益的，因为在出生时或婴儿早期发病的患者大多由创伤引起，对患儿的护理是困难的，例如避免引起创伤的活动。
参考文献
1.营养不良型大疱性表皮松解症[J]；中国麻风皮肤病杂志;年10期
2.Clinical,CosmeticandInvestigationalDermatology:-
3.KhoYC,RhodesLM,RobertsonSJ,etal.Epidemiologyofepidermo-lysisbullosaintheantipodes:theAustralasianEpidermolysisBullosaRegistrywithafocusonHerlitzjunctionalepidermolysisbullosa.ArchDermatol.;(6):–.
4.FineJD.Inheritedepidermolysisbullosa.OrphanetJRareDis.;5:12.
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